Slučaj 10. Politerapija u bolesnika s kroničnom boli – kako prepoznati klinički značajne interakcije lijekova?

Bolesnik u dobi od 73 godine, upućen je iz Ambulante za liječenje boli zbog neadekvatne analgezije mišićno-koštane boli i potrebe za prilagodbom analgetske terapije. S obzirom na izrazitu politerapiju, zatražen je pregled kliničkog farmakologa.
Od značajnijih dijagnoza bolesnik ima lumbosakralni sindrom s lijevostranom L5 radikulopatijom, senzornu polineuropatiju, arterijsku hipertenziju, kroničnu bubrežnu insuficijenciju, dislipidemiju, hiperuricemiju, blagu stenozu aortnog zaliska, kronični pankreatitis te dvije ranije epizode akutnog pankreatitisa s formiranjem pseudocista, epilepsiju te četiri preboljela ishemijska cerebrovaskularna inzulta. Zbog karcinoma prostate liječen je radioterapijom i agonistom LHRH-a te je u redovitom praćenju.
Prati se i po psihijatru zbog vaskularnog kognitivnog poremećaja odnosno sumnje na vaskularnu demenciju, te zbog nesanice.
Prema heteroanamnestičkim podacima, nekoliko mjeseci ranije bio je hospitaliziran zbog epizode izražene smetenosti. Bolesnika se u trenutku buđenja nije moglo razbuditi te nije prepoznavao sina, zbog čega je pozvana hitna medicinska služba i bolesnik je hospitaliziran. Posljednji epileptički napadaj imao je prije više godina.
U Ambulantu za liječenje boli inicijalno je upućen zbog izraženih bolova lumbosakralno i potrebe za postizanjem odgovarajuće analgezije.
Prethodno je bol bolje kontrolirao kombinacijom paracetamola i tramadola (Doreta). U posljednjoj promjeni analgetske terapije Doreta je zamijenjena tramadolom i deksketoprofenom prema potrebi. Međutim, bolesnik navodi da mu je Doreta bolje kupirala bol te da posljednjih mjesec dana deksketoprofen uzima svakodnevno, a ne prema potrebi.
Ne donosi laboratorijske nalaze.

AKTUALNA TERAPIJA
Bolesnik uzima:
• alopurinol 100 mg 1-0-1
• ASKA Pro (acetilsalicilna kiselina) 100 mg 0-1-0
• Co-Atorvox (atorvastatin/ezetimib) 10/40 mg 0-0-1
• Dexomen (deksketoprofen) 25 mg 1-1-0; bolesnik ga uzima kontinuirano približno mjesec dana
• D-Vital 25 000 IJ dva puta tjedno
• Ebrantil (urapidil) 30 mg prema potrebi
• Emanera (esomeprazol) 20 mg 1-0-1
• eplerenon 25 mg 1-0-0
• Forxiga (dapagliflozin) 10 mg 0-1-0
• Tomid (torasemid) 5 mg ½-0-0
• Kalinor (kalijev citrat/kalijev hidrogenkarbonat) ½ šumeće tablete uz Tomid
• Kreon 25 000 1-1-1
• Lunata (zolpidem) 10 mg 0-0-1
• Misare SR (alprazolam) 0,5 mg prema potrebi
• Moxaviv (moksonidin) 0,4 mg 0-0-½ te prema potrebi
• Nebilet (nebivolol) 5 mg 0-¼-0
• Nitrolingual (gliceriltrinitrat) sprej prema potrebi
• oksazepam 10 mg prema potrebi
• Seroquel XR (kvetiapin) 200 mg 0-0-1
• Sonalia (sertralin) 50 mg 1-0-0
• Tamsol Combo (solifenacin/tamsulozin) 6/0,4 mg 1-0-0
• Tegretol CR (karbamazepin) 400 mg ½-0-1
• Tramal (tramadol) 100 mg 2 × 1 tableta
• Triplixam (perindopril/indapamid/amlodipin) 10/2,5/10 mg 1 × 1
• Urorec (silodozin) 4 mg 1-0-0
• Preductal (trimetazidin) 35 mg 2 × 1
• ibuprofen 600 mg prema potrebi.
Alergije na lijekove ne navodi.

PITANJE ZA ČITATELJA: Što biste promijenili u terapiji?
Bolesnik uzima ukupno 27 lijekova, od kojih 22 redovito, a 5 prema potrebi. Možete li već iz popisa terapije prepoznati potencijalno klinički značajne interakcije, terapijska dupliciranja i lijekove čiju bi daljnju primjenu trebalo preispitati?

UOČENE INTERAKCIJE I DRUGI FARMAKOTERAPIJSKI PROBLEMI

1. Tamsulozin + silodozin + urapidil: višestruka alfa-1 blokada
Bolesnik istodobno uzima tamsulozin u kombiniranom pripravku solifenacin/tamsulozin te silodozin. Oba lijeka selektivni su antagonisti alfa-1 adrenergičkih receptora i nema opravdanja za njihovu istodobnu primjenu u liječenju simptoma donjeg mokraćnog sustava.
Dodatno, bolesnik prema potrebi uzima i urapidil, antihipertenziv koji također ostvaruje periferni alfa-1 blokirajući učinak. U bolesnika koji već prima više antihipertenziva takva kombinacija može dodatno povećati rizik ortostatske hipotenzije, omaglice i sinkope.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Ukinuti silodozin budući da bolesnik već uzima tamsulozin u kombiniranom pripravku. Preporučena je kontrola urologa.

2. Karbamazepin – lijek s velikim potencijalom za farmakokinetičke interakcije
Karbamazepin je jedan od najjačih induktora enzima CYP3A4, a inducira i druge enzime i transportne sustave uključene u metabolizam lijekova. Zbog toga može značajno smanjiti koncentracije i terapijski učinak brojnih istodobno primijenjenih lijekova.
U ovog bolesnika posebno su važne interakcije s tramadolom, kvetiapinom i atorvastatinom.

2a. Karbamazepin + tramadol
Karbamazepin ubrzava metabolizam tramadola te može smanjiti njegovu izloženost i analgetski učinak. To je posebno važno u prikazanog bolesnika koji navodi da mu sadašnja terapija tramadolom nedovoljno kontrolira bol.
Kod ovog bolesnika dodatno treba imati na umu anamnezu epilepsije. Tramadol može sniziti prag za nastanak konvulzija, a istodobno se primjenjuje i sertralin, zbog čega primjena tramadola zahtijeva dodatni oprez.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Ako postoji potreba za opioidnim analgetikom, zbog značajne interakcije karbamazepina i tramadola razmotriti drugi opioidni analgetik, primjerice tapentadol. Terapiju treba započeti manjom dozom i individualno titrirati jer se radi o potentnijem opioidu od tramadola.

2b. Karbamazepin + kvetiapin
Kvetiapin se pretežito metabolizira putem CYP3A4. Indukcija CYP3A4 karbamazepinom može izrazito povećati njegov metabolizam i smanjiti koncentraciju kvetiapina, a time potencijalno i njegov terapijski učinak.
Važno je pritom razmišljati i u obrnutom smjeru: ako se karbamazepin ukine, prestaje njegova enzimska indukcija te se izloženost kvetiapinu može povećati. Zbog toga doze lijekova zahvaćenih indukcijom treba ponovno procijeniti i nakon ukidanja induktora.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Preporučena je kontrola neurologa i procjena mogućnosti zamjene karbamazepina antiepileptikom s manjim potencijalom za farmakokinetičke interakcije. Ako zamjena nije moguća, pri doziranju kvetiapina treba uzeti u obzir prisutnost karbamazepina, a terapiju ponovno procijeniti ako se karbamazepin ukine.

2c. Karbamazepin + atorvastatin
Atorvastatin se metabolizira putem CYP3A4, pa indukcija ovog enzima karbamazepinom može smanjiti njegovu koncentraciju i potencijalno oslabiti hipolipemijski učinak.
Rosuvastatin ne ovisi u značajnoj mjeri o metabolizmu putem CYP3A4 te je u takvoj situaciji prikladniji izbor.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Umjesto atorvastatina preporučuje se primjena rosuvastatina, uz nastavak ezetimiba prema indikaciji i praćenje lipidograma.

3. Deks­ketoprofen + ibuprofen: primjena dvaju NSAR-a
Bolesniku je deksketoprofen uveden za primjenu prema potrebi, ali ga posljednjih mjesec dana uzima kontinuirano. Istodobno u terapiji ima i ibuprofen 600 mg prema potrebi.
Primjena dvaju nesteroidnih protuupalnih lijekova nije racionalna jer se njihov analgetski učinak ne povećava u mjeri koja bi opravdala povećani rizik nuspojava.
U ovog je bolesnika rizik posebno značajan zbog kronične bubrežne insuficijencije, kroničnog gastritisa, acetilsalicilatne kiseline i velikog broja drugih lijekova.
Dodatni problem predstavlja istodobna primjena ACE inhibitora perindoprila, diuretika i NSAR-a. Ova kombinacija može smanjiti glomerularnu perfuziju i povećati rizik akutnog pogoršanja bubrežne funkcije, osobito u bolesnika koji već ima kroničnu bubrežnu bolest.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Ne primjenjivati dva različita NSAR-a. Ukinuti ibuprofen. Ako je NSAR potreban, primjenjivati samo jedan lijek, u najnižoj učinkovitoj dozi i tijekom što kraćeg razdoblja, uz praćenje bubrežne funkcije.
S obzirom na postojeću terapiju karbamazepinom, u ambulanti je kao NSAR ostavljen deksketoprofen.

4. NSAR + sertralin + acetilsalicilna kiselina: povećani rizik krvarenja
Istodobna primjena NSAR-a i SSRI-ja, u ovom slučaju deksketoprofena i sertralina, povećava rizik krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog sustava.
SSRI smanjuju sadržaj serotonina u trombocitima i mogu narušiti njihovu agregaciju, dok NSAR oštećuju gastrointestinalnu sluznicu i inhibiraju funkciju trombocita. Rizik je u ovog bolesnika dodatno povećan jer svakodnevno uzima acetilsalicilnu kiselinu 100 mg te u anamnezi ima kronični gastritis.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
NSAR primjenjivati samo ako je potreban, u najnižoj učinkovitoj dozi i što kraće. Potrebna je gastroprotekcija. Ako bolesnik nema akutnih gastrointestinalnih tegoba, za gastroprotekciju je dovoljan esomeprazol 20 mg jedanput na dan.

5. Perindopril + eplerenon + pripravak kalija: rizik hiperkalemije
Bolesnik istodobno prima perindopril, eplerenon i kalijeve soli, što povećava rizik povećane koncentracije kalija u serumu.
Torasemid može uzrokovati gubitak kalija, ali njegova istodobna primjena ne isključuje mogućnost hiperkalemije, osobito u bolesnika s kronično oštećenom bubrežnom funkcijom.
Rizik dodatno može porasti tijekom dehidracije, akutne bolesti ili pogoršanja bubrežne funkcije te uz primjenu NSAR-a.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Redovito kontrolirati kalij i bubrežnu funkciju. Potrebu za kontinuiranom nadoknadom kalija periodički ponovno procijeniti i dozu prilagoditi laboratorijskim nalazima.

6. Kalijeve soli + lijekovi s antikolinergičkim učinkom
Bolesnik uzima solifenacin, lijek s izraženim antikolinergičkim djelovanjem, a antikolinergičke učinke može imati i dio druge terapije, uključujući kvetiapin.
Antikolinergici mogu usporiti gastrointestinalni motilitet. Kod primjene određenih oralnih pripravaka kalija produljen kontakt koncentriranog kalija sa sluznicom probavnog sustava može povećati rizik iritacije, ulceracije i gastrointestinalnog krvarenja. Klinička važnost ove interakcije ovisi i o farmaceutskom obliku pripravka kalija.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Preispitati postoji li trajna indikacija za nadoknadu kalija i pratiti serumsku koncentraciju kalija. Ako je nadoknada potrebna, prednost imaju formulacije koje ne stvaraju visoku lokalnu koncentraciju kalija u gastrointestinalnom sustavu; bolesnika treba upozoriti da se javi u slučaju novih gastrointestinalnih simptoma.

7. Više lijekova sa sedativnim učinkom: rizik prekomjerne sedacije, delirija i padova
Bolesnik istodobno uzima više lijekova koji djeluju depresorno na središnji živčani sustav:
• alprazolam
• oksazepam
• zolpidem
• kvetiapin
• tramadol
• potencijalno sertralin
Njihovi sedativni učinci mogu biti aditivni te povećati rizik prekomjerne sedacije, kognitivnog oštećenja, delirija, poremećaja koordinacije, padova, a pri kombiniranju opioida sa sedativima i respiratorne depresije.
To je osobito važno u prikazanog bolesnika jer već ima vaskularni kognitivni poremećaj/sumnju na demenciju te je ranije imao epizodu izražene smetenosti tijekom koje ga se nije moglo razbuditi i nije prepoznavao člana obitelji.
Na temelju dostupne dokumentacije tu epizodu nije moguće pripisati lijekovima, ali farmakoterapija predstavlja jedan od važnih potencijalnih čimbenika koji pri takvom događaju treba razmotriti.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Preispitati potrebu za istodobnom primjenom više sedativa, osobito benzodiazepina i zolpidema. U slučaju svake nove epizode smetenosti ili prekomjerne pospanosti potrebno je obvezno ponovno pregledati cjelokupnu terapiju.

8. Analgetici „prema potrebi” kod kontinuirane boli
U bolesnika s kontinuiranom kroničnom boli propisivanje cjelokupne analgetske terapije samo prema potrebi često ne omogućuje stabilnu kontrolu simptoma.
Pri izboru terapije potrebno je uzeti u obzir mehanizam boli, intenzitet i trajanje simptoma, komorbiditete, bubrežnu funkciju i istodobnu terapiju.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Kod kontinuirane boli potrebno je definirati redovitu osnovnu analgetsku terapiju. Moguće je kombinirati neopioidni analgetik – optimalno paracetamol ili, kada je indiciran i siguran, NSAR – s opioidnim analgetikom. Zbog interakcije tramadola s karbamazepinom, ako postoji indikacija za opioidnu terapiju, preporučuje se razmotriti alternativni opioid i terapiju individualno titrirati.

9. Indikacija za primjenu alopurinola
Bolesnik uzima allopurinol 100 mg dva puta na dan, a među dijagnozama je navedena hiperuricemija.
Međutim, sam nalaz povišene koncentracije urata nije dovoljan razlog za trajnu farmakološku terapiju. Dodatno, bolesnik uzima torasemid i indapamid, a oba diuretika mogu pridonijeti porastu koncentracije mokraćne kiseline.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Provjeriti zbog čega je allopurinol uveden – postoji li anamneza gihta, tofusa, uratne urolitijaze ili druga jasna indikacija. Ako se radi samo o asimptomatskoj hiperuricemiji, osobito bez prethodnih napada gihta, u bolesnika s izrazitom politerapijom može se razmotriti ukidanje alopurinola. Pri procjeni uzroka hiperuricemije treba uzeti u obzir i primjenu indapamida i torasemida, koji mogu povisiti koncentraciju urata.

10. Trimetazidin – postoji li jasna indikacija?
Bolesnik uzima trimetazidin 35 mg dva puta na dan. Trimetazidin je antianginozni lijek namijenjen simptomatskom liječenju stabilne angine kao dodatna terapija kada simptomi nisu odgovarajuće kontrolirani drugim antianginoznim lijekovima ili ih bolesnik ne podnosi. Može smanjiti učestalost anginoznih napadaja i poboljšati toleranciju napora, ali nema dokaza da poboljšava dugoročne kardiovaskularne ishode. Aktualne ESC smjernice navode ga kao jednu od mogućih dodatnih antianginoznih terapija (preporuka IIb, razina dokaza B).
Stoga je u bolesnika s izrazitom politerapijom potrebno periodički procijeniti postoji li i dalje simptomatska korist od njegove primjene. Ako bolesnik nema anginoznih tegoba ili se ne može utvrditi jasna korist od terapije, nastavak liječenja dodatno povećava terapijsko opterećenje bez očekivanog prognostičkog učinka.
PREPORUKA IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE:
Provjeriti aktualnu indikaciju i prisutnost anginoznih simptoma. Ako bolesnik nema anginoznih tegoba odnosno nema jasne simptomatske koristi od trimetazidina, u sklopu racionalizacije politerapije može se razmotriti njegovo ukidanje.
PITANJE ZA ČITATELJA: Jeste li uočili sve probleme?
Kod bolesnika s politerapijom procjena terapije ne smije se svesti samo na provjeru pojedinačnih interakcija u bazama podataka. Klinički značaj svake interakcije treba procijeniti u kontekstu konkretnog bolesnika – uzimajući u obzir indikaciju za lijek, komorbiditete, cjelokupnu terapiju, rizik nuspojava i dostupne terapijske alternative.
Pritom je jednako važno prepoznati terapijska dupliciranja, lijekove bez jasne aktualne indikacije, nepotrebno produljenu primjenu lijekova namijenjenih kratkotrajnom liječenju te zbrojene farmakodinamičke učinke više lijekova, poput sedacije, hipotenzije, rizika krvarenja ili hiperkalemije.

ZAKLJUČAK I PREPORUKE IZ KLINIČKO-FARMAKOLOŠKE AMBULANTE
U prikazanog bolesnika utvrđena je značajna politerapija s više potencijalno klinički važnih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih interakcija.

Posebno se izdvajaju:
1. terapijsko dupliciranje tamsulozina i silodozina, uz dodatni alfa-1 blokirajući učinak urapidila
2. brojne farmakokinetičke interakcije karbamazepina, osobito s tramadolom, kvetiapinom i atorvastatinom
3. neprimjerena istodobna dostupnost dvaju NSAR-a te dugotrajna svakodnevna primjena deksketoprofena
4. povećani rizik gastrointestinalnih nuspojava i pogoršanja bubrežne funkcije uz primjenu NSAR-a
5. kombinacija lijekova koji mogu dovesti do hiperkalemije
6. rizik pretjerane sedacije zbog primjene više lijekova s depresivnim djelovanjem na SŽS u bolesnika s postojećim kognitivnim poremećajem.

Kod odluke o izmjeni terapije zbog interakcije lijekova potrebno je procijeniti kliničku važnost interakcije za konkretnog bolesnika. Nalaz interakcije ne znači automatski da jedan od lijekova treba ukinuti. Potrebno je uzeti u obzir indikaciju za svaki lijek, korist koju bolesnik od njega ostvaruje, moguće alternative te mogućnost odgovarajućeg kliničkog i laboratorijskog praćenja.
U ovog bolesnika preporučeno je ukidanje silodozina i ibuprofena, optimizacija analgetske terapije, zamjena atorvastatina rosuvastatinom, provjera indikacije za allopurinol, praćenje kalija i bubrežne funkcije te neurološka reevaluacija potrebe za karbamazepinom i mogućnosti njegove zamjene antiepileptikom s manjim interakcijskim potencijalom.

Najvažnija poruka slučaja: u bolesnika s izrazitom politerapijom cilj kliničko-farmakološkog pregleda nije samo smanjiti broj lijekova. Cilj je prepoznati kombinacije u kojima je rizik veći od koristi, ukloniti nepotrebnu terapiju te optimizirati lijekove koji bolesniku doista trebaju.

Literatura:
1. Drug interactions- UpToDate
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.018. PMID: 38490803.
3. ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3415-3537. doi: 10.1093/eurheartj/ehae177.
4. ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024 Oct 7;45(38):3912-4018. doi: 10.1093/eurheartj/ehae178.